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浅谈新型促渗剂壬代环戊双醚对双氯芬酸钠凝胶透皮吸收的影晌
摘要:目的探讨不同浓度新型促渗剂壬代环戊双醚对双氯芬酸钠凝胶的透皮吸收影响。方法 采用改良Frans扩散池进行体外透皮吸收实验。流动相：甲醇乙酸水溶液(pH=3.0)（体积比70∶30），紫外检测波长284 nm。结果 壬代环戊双醚含量在2.0％时透皮吸收最好。结论 壬代环戊双醚具有较好的促渗作用，是较好的新型促渗剂。
经皮给药系统是目前药剂学研究的热点之一［1］。其可维持稳定持久的血浓，避免胃肠道的破坏及肝脏首过效应，毒性和不良反应小，使用方便。然而在治疗量下许多药物难以渗透皮肤，必须使用促渗剂增加药物穿透性和透皮速率。在实际应用中，常用的有油酸及其酯类、二甲亚砜及其衍生物和氮酮等，其中以氮酮（azone）最为普遍［2］。
本室合成一种新的透皮吸收促进剂――壬代环戊双醚［3］，化学名为2正壬基1，3二氧戊环。由癸醛和乙二醇在对甲基苯磺酸催化下脱水环合而成。性状为无色、透明、无毒、略有香味的稀油状液体。其合成方法、药理毒性另文报道。
双氯芬酸钠为非甾体抗炎药［4］，口服易引起胃肠道反应，采用经皮给药方法，可以消除其对胃肠道的刺激，但经皮吸收又受到角质层的限制，透皮速率较小，需添加促透剂以改善药物的透皮释药。本文选用双氯芬酸钠为模型药物结合不同浓度的新型促渗剂壬代环戊双醚研究其对药物透皮制剂吸收的影响，考察壬代环戊双醚新型促渗剂的开发价值。
1 试剂、仪器与实验动物
1.1 试剂与仪器
高效液相色谱仪(LC―10A，日本岛津)，智能透皮实验仪（TP―2A,南京红蓝电子科技中心），改良Frans扩散池（购自沈阳药科大学），ZD―85双功能气浴恒温振荡器(江苏金坛市富华仪器有限公司)，卡波姆940（Carbomer，美国Goodrich公司），双氯芬酸钠(北京双鹤药业有限公司)，双氯芬酸钠对照品(购自中国药品生物制品检定所)，壬代环戊双醚(本室合成)，氮酮（azone，药用，广州化学助剂厂），甲醇（色谱醇，南京汉邦试剂厂），其他试剂均为分析纯。
1.2 实验动物
昆明种小白鼠，体质量20～22 g，SPF级，雌、雄兼用，福建医科大学动物实验中心提供，合格证号为医动字第23―006号(质)。
2 实验方法 1 双氯芬酸钠凝胶剂的制备
取双氯芬酸钠150 g溶解于60 ℃ 1 500 mL丙二醇中，另将150 g卡波姆940加入800 mL蒸馏水中充分溶胀，搅拌下将双氯芬酸钠溶液加入卡波姆基质中，并分别加入质量浓度为0％，0.5％，1.0％，1.5％，2.0%，25％，3.0％的壬代环戊双醚、2.0％的氮酮，用三乙胺调pH为7.5，搅拌使成凝胶状，蒸馏水加至1 000 g，搅匀，分装即得。 2 含量测定 2.1 色谱条件
色谱柱shimpack ODS柱(4.6 mm×150 mm，10 μm)；检测波长284 nm；流动相：甲醇乙酸水溶液(pH调3.0)（体积比70∶30）；流速：1.0 mL・min-1；柱温为室温；进样量：20 μL。柱效以双氯芬酸钠计，理论塔板数不低于3 000。 2.2 标准曲线的制备
精密称取105 ℃干燥至恒重的双氯芬酸钠对照品50 mg，置于50 mL量瓶中，用流动相溶解定容，振荡摇匀，备用。精密量取标准液0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0 mL置于100 mL量瓶中，用流动相溶解定容，振荡摇匀。精密吸取20 μL进高效液相仪测定峰面积，以峰面积（A）为纵坐标与双氯芬酸钠质量浓度（ρ）进行线性回归，得标准曲线方程： A＝2377.15 ρ+01152，r＝0.9998，线性范围：5.0～30.0 μg・mL-1。 2.3 稳定性试验
取双氯芬酸钠适量，加接收液生理盐水配成高低不同浓度的溶液，分别在0,2,4,8,12,24 h处测定峰面积，RSD分别为0.78％和0.61％。结果表明，双氯芬酸钠在24 h内稳定。 2.4 精密度试验
精密吸取对照品溶液(15.078 μg・ml-1)20 μL，分别于同一日内，不同日内重复进样5次，测得RSD分别为1.19％和2.13％。 3 体外透皮试验 3.1 离体鼠皮的制备
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取体质量20～22 g健康小鼠，处死后立即剃除腹部毛，剥离腹部皮肤，除皮下脂肪，用生理盐水冲洗后浸泡于生理盐水中，置于4℃冰箱冷藏，24 h内使用。 3.2 体外透皮试验
试验装置的透皮面积为4.52 cm2，接受池体积为10.05 mL。磁力搅拌器速度为60 r/min，实验温度为(37±0.5) ℃恒温水浴。接受液为生理盐水。 将双氯芬酸钠凝胶均匀涂布于预先处理好的鼠皮上，固定在释放池下端(角质层朝向玻璃管侧)，凝胶含壬代环戊双醚的质量浓度分别为0％，0.5％，1.0％，15％，2.0%，2.5％，3.0％和含2.0％的氮酮在1，2，4，6，8，10，12，14 h取样4 mL，立即补充同温生理盐水4 mL，以0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液，于284 nm处测定峰面积。 3.3 接受液含量测定和累积透皮量的计算
将所测峰面积代入标准曲线方程计算浓度，并量取接受液的体积，按以下公式计算累积释放药量(Q)。 4 统计学方法
数据的录入和分析处理在SPSS l0.0统计软件上完成。不同浓度各时间点累积透皮药量比较采用重复测量的方差分析，用LSD法作多重比较。
3 结 果
体外鼠皮透皮吸收试验结果见表1。表1 含不同浓度壬代环戊双醚和氮酮的双氯芬酸钠凝胶的体外释放量（略）
本实验对含药量相同，但含壬代环戊双醚浓度不同的7种凝胶分别进行6次体外鼠皮透皮吸收试验，经重复测量的分析，表明在6种浓度中，2.0%，2.5％，3.0％组的透皮药量显着高于其他浓度组(P0.05)，在时间方面以14 h组最高(P0.05)；但是2.5％，30％组的透皮药量与2.0%组的透皮药量差异无显着性。同样2.0％浓度组的氮酮略低于2.0％浓度组壬代环戊双醚（P0.05），两者差异无显着性。
综合考查，ρ=2.0％的壬代环戊双醚对双氯芬酸钠凝胶累积透皮药量较高，选择其为本凝胶的促渗剂。
4 讨 论
在体外皮肤渗透实验中，采用不同浓度透皮辅料壬代环戊双醚考察对双氯芬酸钠凝胶的促渗作用，研究表明：不同浓度的壬代环戊双醚对双氯芬酸钠凝胶透皮扩散均有促进作用，且随壬代环戊双醚的浓度增加而增加，但是在浓度达到某一数值后对于药物的促渗作用没有显着提高。2.0％的壬代环戊双醚对双氯芬酸钠凝胶具有较高的透皮促渗作用。
Kastu等［5］人研究表明氮酮及甲基衍生物与红细胞作用时可以引起溶血，可能是氮酮插入脂质双层改变脂质的排列，使膜结构不稳定，这一积累导致膜碎片由细胞膜释放而通透性增强；壬代环戊双醚与氮酮具有相似的结构，有一个极性头部和一条烃链，其机理可能也是通过改变脂质分子排列而提高皮肤表皮的结构，使药物更好地透过皮肤达到促渗作用。但是有报道［3］表明壬代环戊双醚与氮酮相比安全性和刺激性更低，对其深入的研究工作将继续进行。
参考文献:
［1］梁晓丽经皮给药制剂简述［J］.首都医药，2005,12(12)：38.
［2］杨云松，彭红云，张国林，等．透皮控释给药研究［J］．高分子通报，2004(1)：49.
［3］ZHONG WZ. Application of solidphase extraction in the method development for determination of SEPA,an acronym for soft enhancement of percutaneous absorption,in human,rat,and rabbit serum using GCFID method［J］.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,1998,16:1179.
［4］刘孟兴.双氯芬酸钠缓释片治疗骨关节炎临床疗效［J］．医药论坛杂志，2004,25(15)：43.
［5］KASTU T，KUROKO M,SANCHIKA K,et al. Interaction of 1dodecyazacyazacycloheptan2one(Azone) with erythrocyte memtrane［J］. Int J Pharm,1989,53:61.
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